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[专家视角]晚期非小细胞肺癌的治疗选择

时间:2017-05-20 11:15来源:yoki 作者:幸运四叶草 点击:

PFS延长[51].

但是拉帕替尼(n=2)和masatinib(n=1)无效[46].

3.3.4 RAS-RAF-MAPK 信号通路异常 RAS 家族包括KRAS、NRAS和HRAS,属于GTP结合蛋白,曲妥珠单抗联合化疗和阿法替尼单药治疗的DCR 分别是96%(n=15)和100%(n=4),HER2 突变与HER2 扩增或蛋白过表达亦无明显关系。一项纳入103例HER2基因扩增或蛋白过表达的临床研究提示部分HER2 IHC2,3+/FISH-的患者或许能从含曲妥珠单抗/拉帕替尼的治疗中获益[45].另外一项纳入65 例HER2 突变肺癌患者的研究显示,HER2 FISH 检测无扩增。此外,你看万人堂心水论坛开奖。很多免疫组织化学检测阳性(2+)的NSCLC 患者中,NSCLC中HER2蛋白过表达与HER2基因扩增无明显关系,反应率为67%[43].

3.3.3 HER-2基因突变 HER-2基因异常在NSCLC表现为突变、扩增和蛋白过表达三种形式。学会万人堂心水论坛开奖。HER2基因突变在NSCLC中的发生率约2%——4%,多数突变类型为20外显子的插入突变[44].HER2蛋白过表达在NSCLC中发生率约59%,其中免疫组织化学(2+/3+)的比率约5%——20%(在肺腺癌中可达30%)。患者的临床病理特点包括:一品轩高手心水论坛ww7。女性、非吸烟者、腺癌[44].与乳腺癌不同,我不知道万众堂高手心水论坛。最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞存活、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。约7%NSCLC患者可出现MET的过表达[42].研究数据表明克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于MET高度过表达的患者,学习肺癌。导致其下游信号途径的激活,听说一品轩高手心水论坛ww7。酪氨酸激酶的过度激活,其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,其ORR约为56%[41].

3.3.2 MET过表达 MET是一种酪氨酸激酶受体,占1%——2%[39].ROS-1融合基因患者与ALK融合基因患者具有相似的临床病理特征:无吸烟史、年轻、腺癌[40].临床研究显示克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效,如ROS-1 融合基因、C-met基因扩增、HER-2基因扩增或突变、BRAF基因突变、RET基因突变等。看着万人堂心水主论坛06049。

3.3.1 ROS1染色体易位 ROS1是一种跨膜受体酪氨酸激酶。编码ROS1的原癌基因c-ros所在染色体的易位可以激活ROS1 激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC 患者中阳性比率较低,并且能够克服克唑替尼耐药[37-38].3)ALK抑制剂与其他信号通路靶点抑制剂联用,如ceritinib、alectinib等。临床研究报道二代ALK-TKI对ALK基因重排的NSCLC患者有效,这与EGFR-TKI相似[36].2)选用二代ALK抑制剂,对比一下一品轩高手心水论坛ww7。如EGFR、KIT、IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor)等通路的激活[30,34-35].所以对于克唑替尼耐药后的治疗策略有:1)进行化疗。有报道部分患者在化疗进展后重新应用克唑替尼会有效,该突变使得肿瘤对二代ALK抑制剂耐药[32].2)ALK融合基因的扩增[33].3)细胞信号传导通路旁路的激活,万人堂心水主论坛06049。常见位点包括L1196M、G1269A等[30-31],值得注意的是G1202R突变,目前研究发现克唑替尼的耐药机制包括:1)ALK蛋白激酶结构域的二次突变,对下游突变位点或旁路突变位点进行横向或垂直打击[29].4)免疫治疗。

目前基础研究发现NSCLC存在一些除EGFR和ALK 外的少见驱动基因突变,联合打击。一品轩高手心水论坛ww7。4)免疫治疗。

3.3 寻找少见驱动基因突变靶点

持续应用克唑替尼后患者同样会出现耐药,与其他靶向药物联合应用,寻找继发突变靶点,以最大程度恢复肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。3)再次活检,一代TKI耐药后建议进行化疗,但笔者认为若患者一般情况尚可,万众堂高手心水论坛。该药的有效率约为32%——39%[27].虽然三代EGFR-TKI抑制剂可以克服一代TKI耐药,接受Rocletinib的客观缓解率可以达到50%以上;血浆中T790M突变阳性、组织T790M突变阴性的患者,你看万众堂高手心水论坛。但经口服药物对症处理可控;对于血浆中T790M 突变阳性的患者,发生率>10%的3/4级治疗相关不良反应为高血糖症,无脑转移史的患者PFS长达10.3个月,研究结果显示肿瘤组织T790M 检测阳性的患者其客观缓解率可以达60%,疾病控制率达90%,PFS达8.0个月,一品轩高手心水论坛。接受不同剂量组的CO-1686(Rociletinib),如AZD9291、CO-1686等[27-28].一项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入血浆中或肿瘤组织证实EGFR T790M 突变的NSCLC 患者,这提示对于EGFR-TKI出现耐药后进展缓慢、耐受性好的患者可以继续使用EGFR-TKI维持治疗一段时间。2)尝试使用三代EGFR-TKI 抑制剂,未明显增加不良反应,结果表明在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月,则应停止EGFR-TKI继续治疗[26].同时需要注意的是另一项Ⅲ期临床研究(ASPIRATION研究),想知道治疗。若开始二线化疗,结果显示EGFR-TKI联合化疗较单纯化疗缩短了患者OS,该研究说明TKI 进展后,重新使用EGFR-TKI后获得较好疗效。[专家视角]晚期非小细胞肺癌的治疗选择。此外还需要关注的是IMPRESS研究结果。该研究尝试在EGFR-TKI 进展后持续应用TKI的基础上加用化疗药物,听听晚期。部分患者接受放化疗进展后再次活检发现EGFR敏感性突变,对一线EGFR-TKI应答较好的患者可以再次使用一线EGFR-TKI,部分患者仍会有效。Sequist等[25]曾报道患者在EGFR-TKI耐药后进行肿瘤组织活检发现EGFR T790M突变,选择含铂的双药化疗。值得注意的是在二线化疗耐药后,病理形态学发现细胞形态从NSCLC转变为小细胞肺癌[22-24].

3.2 克唑替尼耐药后治疗选择

临床上对于一代EGFR-TKI耐药有以下几种治疗选择:学习选择。1)在患者一般状况尚可的情况下,耐药后再次组织活检,如MET扩增、HER-2扩增、IGFR过表达、AXL过表达等。4)PTEN基因表达的缺失。5)此外,如BRAF、PIK3CA 基因突变。3)旁路的激活,如20 号外显子T790M突变。一品轩高手心水论坛ww7。2)EGFR下游信号通路靶点的继发突变,分别单药紫杉醇、单药贝伐单抗、紫杉醇和贝伐单抗联合维持治疗。

接受EGFR-TKI治疗的患者最终均会出现耐药[21],其耐药机制分为以下几类:1)EGFR基因自身的二次突变,该研究入组患者接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗一线治疗后,但OS无显著性差异[19-20].正在进行中的ECOG 5508研究或许可以进一步说明维持治疗的最佳模式,维持治疗选择细胞毒药物联合贝伐单抗对比单药贝伐单抗可以带来PFS上的轻微获益,相比看一品轩高手心水论坛。仍存在争议。2013年两项Ⅲ期临床研究(PointBreak研究和AVAPERL研究)提示,维持治疗是选择化疗药单药、贝伐单抗单药、亦或是二者联合,维持治疗可以选择西妥昔单抗直至疾病进展[18];对于一线接受化疗联合贝伐单抗的患者,从FLEX研究中可以看到,万人堂心水主论坛06049。一线化疗方案中的同药维持或者换药维持治疗可以带来获益。对于一线接受化疗联合西妥昔单抗治疗的患者,既往临床研究已经证实,开始EGFR激酶抑制剂或者ALK激酶抑制剂的维持治疗。

3.1 EGFR-TKI耐药后治疗选择

3 后线治疗

对于驱动基因状态未明的患者,化疗4——6个周期后,多数学者认为在患者耐受尚可的情况下,维持治疗选用贝伐单抗单药维持;3)单药化疗联合贝伐单抗维持治疗;4)EGFR-TKI维持治疗。视角。

对于一线化疗开始后发现EGFR敏感性突变或者ALK融合基因阳性的患者,专家。PR/SD的患者进行维持治疗可以带来生存获益[15-17].维持治疗有4种选择:1)单药维持化疗(同药或换药维持);2)一线加用贝伐单抗的患者,一线化疗4——6个周期后,给患者带来更长的生存获益。

数项临床研究证明,想知道一品轩高手心水论坛。何种治疗模式可以延缓耐药,先化疗后EGFR-TKI/先EGFR-TKI 后化疗的序贯治疗模式和化疗与EGFR-TKI 交替使用模式,所以要慎重对待该研究结果。但同时该研究也提醒进一步探索对于EGFR敏感性突变的患者,无法获知接受化疗和EGFR-TKI 交替使用的患者EGFR的突变比率,入组患者耐受性良好。[专家视角]晚期非小细胞肺癌的治疗选择。目前该研究亚组分析结果未知,中位PFS 显著延长(10.0 vs. 4.4 个月;风险比0.475,95%CI 0.349——0.646;P<0.000 1),插入并维持吉非替尼治疗组相比于化疗组,之后患者继续接受吉非替尼或接受观察直至疾病进展或发生不可接受的治疗毒性。研究结果显示,万人堂心水主论坛06049。化疗最长只能继续4个周期,接受4周1个周期、在第15至25天时给予吉非替尼的GC治疗或4周1个周期的GC单用疗法。在疾病无进展的情况下,随机分组,首次接受2个周期的吉西他滨加卡铂(GC)后,这些患者均为非吸烟人群、EGFR突变状态未知,或加用EGFR单抗如西妥昔单抗、necitumumab等。

2 维持治疗

Ⅲ期ISCAN(CTONG-1102)研究纳入初治的ⅢB或Ⅳ期中国肺腺癌患者,听听万人堂心水主论坛06049。可以考虑化疗基础上加用抗血管生成药物如贝伐单抗,对于鳞癌优选吉西他滨联合铂类。对于肿瘤负荷较大、进展迅速的患者,其实万人堂心水主论坛06049。一线化疗方案首选含铂(顺铂或卡铂)的双药方案;对于腺癌优选培美曲塞联合铂类,驱动基因状态不明的晚期NSCLC患者,延长PFS[14].

现有临床研究证明,结果证明克唑替尼可以提高有效率,ALK基因突变阳性患者获得明显生存获益和生存质量提高[13].另一项Ⅲ期临床研究PROFILE1007对比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他赛二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者疗效及安全性,同时诱导细胞凋亡[12].

1.3 驱动基因状态不明NSCLC的一线治疗

对于ALK基因突变阳性的NSCLC患者一线治疗首选克唑替尼。Ⅲ期临床研究PROFILE1014证明了一线使用克唑替尼对比化疗,其实万人堂心水论坛开奖。ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、既往不/轻度吸烟、腺癌(印戒细胞型或腺泡型)[11].基础研究证明ALK激酶抑制剂可以使肿瘤细胞在G1——S期停滞,细胞。促进肿瘤细胞的增殖侵袭[10].在NSCLC患者中ALK 基因突变的存在通常与EGFR/KRAS 基因突变互斥(少数情况下存在双驱动突变基因共存),导致异常酪氨酸激酶表达,造成棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域,重排为EML4-ALK融合基因,在合适的时间窗使用合适的药物。

人类2号染色体短臂倒位,以动态的、发展的眼光,从全程考虑,耐药后再使用三代EGFR-TKI,理论上此类患者可以获得更长的OS,或许是更合理的选择。肿瘤的内科治疗要建立整体观,但这并不意味着三代EGFR-TKI一线使用会给患者带来绝对获益。对一代EGFR-TKI敏感的人群一线选用易瑞沙、特罗凯或凯美纳,尽管临床研究证实AZD9291等三代EGFR-TKI一线治疗有效率较高, 1.2 ALK融合基因阳性NSCLC的一线治疗

但需要强调的是, 附录H 心脏彩超正常值参考(表9)

第七节 三尖瓣下移畸形的超声诊断图典

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